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测验考试用代谢组学打开中药的“黑箱”

发布时间:2017/11/30 00:00

  我们尝辉光放电质谱试室最近几年来成立了基于代谢组学策略的药物代谢动力学新方式,在份子程度上描绘包罗复方中药和自然产品在内的多成份药物(Multi-ponent Agents)在体内的整体、动态的代谢和彼此感化进程。比来与上海中医药大学刘平传授团队合作,采取高通量代谢组学平台和所成立的多组分药物生物信息学数据阐发手段,展开了复方中药黄芪汤的药物动力学研究,成果于2017年7月4日在线颁发于国际药理学期刊 Clinical Pharmacology & Therapeutics。

  药物动力学(pharmacokinetics, PK)是表征药物份子在生物体内随时候转变的接收、散布、代谢和分泌(ADME)纪律的方式。因为化学成份构成的复杂性和在生物体内阐扬药效成份的多样性,包罗复方中药在内的多成份药物的代谢动力学研究一向以来是一个“瓶颈”。

  这类手艺和方式学的“瓶颈”包罗:(1)缺少整体性,以偏概全地将一种或数种成份来代表和展望包括了成百上千个化学成份的复方药物系统;(2)缺少动态转变,只存眷药物原型份子的数据而不触及药物相互感化和药物份子的体内代谢全进程;(3)缺少生化效应的信息,只存眷药物份子的化学转变而没有生物体对药物的代谢反映信息。

  复方中药在体内的ADME是一个多成份化学系统和一个多条理多靶点的生物系统之间的彼此感化进程,这个复杂的体内进程没法在还原论的思惟下用一个或几个药物成份来简单还原。因为没法在理论和方式学上冲破现有的瓶颈,今朝定量检测单一化合物的药物PK方式很难真正描写中药整体性和动态性的体内代谢状态。是以,复方中药作为一个“黑箱”,其体内进程一向以来没法获得客不雅性的评价,用简单的还原方式得出的成果没法真正表现中医丹方配伍下具有协同效应的复方中药的临床价值。
  2010年的时辰,我与四川大学华西药学院的兰轲博士合作(成心思的是我们俩是经由过程科学网熟悉的),配合提出了一种采取代谢组学方式同时监测多成份药物动力学的新策略—我们称之为“多药药物动力学Poly-PK (poly-pharmacokinetics)”。

  这个新思惟操纵代谢组学手艺,对药物本身的化学成份、体内发生的次级代谢成份,和生物体的内源性的代谢物三组变量同时进行定性和定量检测,结合生物信息学方式对所取得的数据进行差别性和联系关系性的阐发比力,取得远远多于传统药代动力学方式所能获得的药物代谢信息,表现复杂药物整体成份的代谢效应。

  在这类新的研究策略下,我们于2012年将Poly-PK成功利用于普洱茶对人体代谢影响的研究,初步验证了其有用性和可行性。2015年应邀在Science杂志有关传统药物研究的副刊上撰文总结了多成份中草药体内Poly-PK的新策略。
  比来,我们与正在展开复方中药黄芪汤I期临床研究的刘平传授团队合作,对健康自愿者服用中药黄芪汤(含黄芪和甘草两味药)前后药物的多种化学成份在体内的接收、代谢进程、和对机体代谢收集的影响进行了系统研究。


  研究成果显示黄芪汤包括有84种分歧的化学成份,服药前自愿者体内被检测到292种体内代谢物,服药后则被检测到有532种代谢物。对服药前与服药后各时候点的代谢物阐发比力,发现此中有485种代谢物产生转变,而且这类转变与服用黄芪汤有关。经生物信息学阐发得知,黄芪汤中有56种成份是以原型成份情势被接收进进血液,还有292种新成份(黄芪汤的次级代谢物)是黄芪汤中的原药成份经由过程机体代谢新发生的。别的,有166种体内的代谢物(内源性代谢产品)因为服用黄芪汤产生了明显转变。在此根本上,对这3组数据的相干性进行了系统阐发。同时,黄芪汤成份被体内接收和代谢后,能明显调理机体数十种内源性代谢物通路,也就是说黄芪汤中的成份在体内代谢进程的同时能对机体的代谢产生影响,即发生了药效感化。

  这个工作初次在临床实验中验证了Poly-PK研究思绪的有用性和手艺可行性。我们将Poly-PK成果与常规的药物PK成果做了比力,用UPLC-TQMS(三重四级杆)定量检测的五种药物成份与Poly-PK中的响应成果完全一致,可是后者可以或许供给的信息远远超越前者,所检出的化合物种类和数目、不雅察到的药物相互感化关系,和取得的人体代谢应对信息(药效信息)是基于单一化合物的传统PK方式无可对比的。

  Po英福康氦质谱检漏仪ly-PK也一样合用于复方化学药(西药)的研究。从Poly-PK概念的提出,到采取普洱茶在人群中展开验证性研究(proof of concept study),再到真正意义上的临床药代动力学研究,用时7年,由于感觉成心义,便一向试探着做下来了。Poly-PK整合了药物份子轮廓阐发和定量代谢组学手艺,采取一系列多变量统计阐发方式,可同时对数百种药物成份的体内代谢转变和人体的代谢应对(药效)进行系统评价,研究展现了复杂的(黄芪汤中的)药物原型成份、颠末代谢的次级成份、机体在(黄芪汤)药物影响下产生的代谢转变和三者之间的彼此关系,在系统程度上描画出复杂药物系统的体内ADME全进程。

首要参考文献

1 Lan K, Jia W An integrated metabolomics and pharmacokinetics strategy for multi-ponent drugs evaluation Current drug metabolism 2010, 11(1):105-14

2 Xie G, Zhao A, Zhao L, et al Metabolic fate of tea polyphenols in humans Journal of proteome research 2012, 11(6):3449-57

3 Lan K, Xie G, Jia W Towards polypharmacokinetics: pharmacokinetics of multiponent drugs and herbal medicines using a metabolomics approach Evidence-based plementary and alternative medicine: eCAM 2013;2013:819147

4 Jia W, Fang T, Wang X, Xie G The polypharmacokinetics of herbal medicine Science, The Art and Science of Traditional Medicine 2015, 350, 6262:871 https://sciencemagorg/custom-publishing/collections/art-and-science-traditional-medicine-part-3-global-impact-traditional

5 Xie G, Wang S, Zhang H, Zhao A, Liu J, Ma Y, Lan K, Ni Y, Liu C, Liu P, Chen T, and Jia W Poly-Pharmacokinetic Study of a Multiponent Herbal Medicine in Healthy Chinese Volunteers Clinical Pharmacology & The无机质谱rapeutics 2017, Jul 4 doi: 101002/cpt784 [Epub ahead of print]

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